Первичный и вторичный билиарный цирроз печени

Цирроз печени у многих ассоциируется с длительным пристрастием к алкоголю, что неудивительно, учитывая высокую смертность от алкогольного цирроза — 2–5 миллионов человек в год. Однако прогрессирующая дегенерация печеночных клеток может иметь и другую природу — вирусную, паразитарную или аутоиммунную. Именно к последнему типу относится первичный билиарный цирроз печени (ПБЦП). Этиология этого заболевания установлена недавно, а его патогенез изучается до сих пор.

Что такое билиарный цирроз печени?

Билиарный цирроз печени — это хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание, сопровождающееся гранулематозным воспалением внутрипеченочных желчных протоков. Угнетение функциональной деятельности пищеварительной железы, дегенерация основных структурных элементов (печеночных долек) и развитие запущенной стадии цирроза происходит в результате длительного холестаза.

В зависимости от причины заболевания оно разделяется на две формы — первичную и вторичную. Первая возникает в результате идиопатической выработки иммунитетом антител, оказывающих агрессивную реакцию на клетки желчных внутрипеченочных путей. Причины развития такого аутоиммунного нарушения пока еще на стадии изучения, но предполагается существенное влияние генетических мутаций и аномалий.

Вторичный билиарный цирроз печени (ВБПЦ) является результатом плохого оттока желчи, что может быть вызвано другими холестатическими заболеваниями, например, закупоркой желчного протока конкрементами.

Возможная этиология:

(*) — указанные в таблице заболевания ассоциируются с ПБЦП у 83% пациентов.

ПБЦП развивается преимущественно у представительниц прекрасного пола — в 9 раз чаще по сравнению с мужчинами. Симптоматическое проявление заболевания чаще всего наблюдается в период менопаузы, хотя возможно и более раннее развитие клинической картины. Эпидемиология по миру варьируется в пределах 30–450 пациентов на 1 миллион человек. Наибольшая распространенность установлена в Северной Европе — 5%, по сравнению с США — 1,3%. Летальность от ПБЦП в общей структуре смертности от печеночных заболеваний составляет 2%.

Основные причины ПБЦП

Диагностировать вторичный билиарный цирроз печени достаточно просто по отсутствию иммунологических маркеров, по закупорке желчных протоков и по другим сопутствующим признакам желчных заболеваний. Иногда для постановки диагноза достаточно провести лабораторное исследование и УЗИ.

С первичной формой все гораздо сложнее. Впервые ПБЦП был описан в 1851 году. С того момента были неоднократные попытки найти прямую связь между протеканием болезни и инфекционной этиологией. Но даже если в тканях печени обнаруживали следы бактерий, чаще всего E. coli или ретровирусов, их патогенетическое влияние не было установлено, поскольку концентрация данных микроорганизмов не превышала таковую у здорового человека. В 1982 году было подтверждено, что у 95% пациентов с ПБЦП разрушение желчных протоков в печеночных дольках вызвано агрессивной реакцией иммунитета, а именно выработкой специфичных иммуноглобулинов —антимитохондриальных антител (АМА).

Несмотря на склонность аутоиммунных заболеваний передаваться генетически, вероятность наследственной передачи ПБЦП составляет всего 4–6%, хотя соответствующие антитела в организме ребенка обнаруживаются с вероятностью 15–20%. Это говорит о важности триггерных факторов в развитии ПБЦП.

Современные иммунологические исследования выявляют все больше антител, участвующих в аутоиммунных механизмах. К примеру, в 2000-х годах были выделены специфичные антитела, которые вступают в реакцию только с отдельными молекулярными соединениями и указывают на тяжесть протекания заболевания. По их концентрации можно с высокой точностью сделать прогноз касательно продолжительности жизни пациента. Интересно, что такие антитела обнаруживаются также при болезни Шегрена, ревматоидном артрите и красной волчанке, что еще раз подтверждает аутоиммунную этиологию ПБЦП.

В развитии внутрипеченочного холестаза, который не связан с механической обструкцией, основную роль играет нарушение текучести и состава клеточных мембран печеночных долек. Оно определяется пропорциями холестерина и фосфолипидов. То есть в развитии ПБЦП важное значение имеют метаболические нарушения.

Редкая наследственная форма

Гепатоцеллюлярный ПБЦП, при котором поражается печеночная долька, изучен гораздо лучше, чем каникулярный, когда поражаются канальцы. Причиной последнего обычно становятся врожденные аномалии, такие как синдром Алажилля – Уотсона — врожденная гипоплазия желчных путей. Это — тяжелое наследственное заболевание, при котором к классическим симптомам поражения печени присоединяются другие аномалии: заболевания сердечно-сосудистой системы (у 85–95% пациентов), стеноз легочной артерии (70%), сагиттальное незаращение тел позвонков (33–87%), почечные аномалии (40–50%) и др.

Все сопутствующие болезни не типичны и, как правило, представляют собой врожденные аномалии, например, одну почку или двусторонний поликистоз. Синдром Алажилля – Уотсона встречается достаточно редко, однако прогнозы неутешительны. У 10–25% таких пациентов происходит внутрипеченочное кровоизлияние, от которого каждый второй умирает. Терапия только симптоматическая и подразумевает постоянное употребление урсодезоксихолевой кислоты. Наилучшим решением является трансплантация донорского органа, в которой нуждается 20–50% пациентов, поскольку послеоперационная выживаемость составляет 90%.

Общие симптомы

ВБЦП развивается быстро и резко, так как ему обычно предшествуют приступы печеночной колики. ПБЦП протекает бессимптомно несколько лет, причем у 15% пациентов более 10 лет. Первый признак заболевания — это слабость, снижение активности, выносливости, физических и умственных способностей. Тем не менее, если сдать кровь на биохимию, то будет установлено повышение печеночных трансаминаз.

Человека начинает тревожить нарастающий кожный зуд. Особенно мучительно он проявляется ночью в теплое время года. На фоне этого развивается депрессия и бессонница. Были зафиксированы случаи суицидальных попыток, вызванных подавленным состоянием.

При схожести клинической картины симптомы вторичного и первичного билиарного цирроза печени имеют некоторые отличия.

Симптомы при первичной госпитализации:

Проценты в таблице указывают на частоту проявления конкретного симптома при первичной госпитализации пациента.

Триггерными факторами к проявлению билиарного цирроза являются вирусные гепатиты. Маркеры вирусов B, C и G обнаруживаются у 5–21% пациентов с ПБЦП.

Помимо рассмотренной клинической картины у многих пациентов развиваются сопутствующие нетипичные симптомы билиарного цирроза:

• пальмарная эритема (15–20%) — покраснение ладоней часто говорит о запущенной печеночной недостаточности; к этому признаку могут присоединиться локальные покраснения в области суставов и сосудистые звездочки;
• прогрессирующий остеопороз (25–30%) — вследствие изменения обмена веществ нарушается всасывание и усвоение витамина D, что в дальнейшем ускоряет вымывание кальция из костей — по 1,8–2% от общего объема в год; этот процесс и так начинается, когда человек достигает 30 лет, однако вымывание кальция в здоровом организме протекает гораздо медленнее;
• камни в желчном пузыре (39%);
• повреждение почечных канальцев с развивающейся бактериурией (35%);
• аутоиммунный тиреоидит (20%);
• системная склеродермия (3–18%);
• ревматоидный артрит (10%);
• CREST–синдром (15%) — это одновременное развитие пяти синдромов, которые определяются по заглавным буквам: кальциноз (C), синдром Рейно (R), поражение пищевода (E), склеродермия (S) и телеангиэктазия (T).

У 73% пациентов с ПБЦП болезнь протекает, сопровождаясь другими заболеваниями, преимущественно аутоиммунными.

Варианты протекания

В зависимости от специфики проявления первичного билиарного цирроза печени, его разделяют на 3 основные группы:

• позитивный — в крови пациента обнаруживаются характерные АМА-антитела, а концентрация печеночных аминотрансфераз в несколько раз выше нормы. Этот вид ПБЦП встречается чаще всего;
• негативный — это особая форма заболевания, при которой наблюдается вся клиническая картина, но АМА-антитела не выявляются. Таких пациентов порядка 5–15%. Из-за специфики проявления ПБЦП диагностировать болезнь на ранней стадии удается редко;
• перекрестный — это случай, когда невозможно дифференцировать ПБЦП и аутоиммунный гепатит, поскольку проявляющиеся симптомы, гистологические и морфологические изменения печени присущи обеим болезням. Доля таких пациентов составляет 6–15%.

У женщин с ПБЦП риск заболеть раком молочной железы в 4,4 раза выше, чем в популяции. Также отмечается высокий риск проявления ПБЦП при интенсивном курении — 76% пациентов являются многолетними курильщиками.

Программа дифференциальной диагностики

Как уже говорилось, с определением вторичного билиарного цирроза печени никаких проблем не возникает. А диагностика любых аутоиммунных заболеваний занимает достаточно много времени. Во-первых, не все врачи способны качественно сопоставить данные анамнеза с жалобами пациента и результатами общего обследования. А во-вторых, далеко не во всех больницах имеется высокотехнологичное оборудование для проведения иммунологических проб.

Основными критериями для постановки диагноза ПБЦП являются:

• женский пол и средний возраст (40–50 лет);
• жалобы на быструю утомляемость, хроническую слабость и другие клинические проявления в слабой форме;
• ухудшение состояния кожных покровов: изменение цвета, сухость, бляшки и т.д.;
• значительное повышение уровня печеночных трансаминаз;
• умеренное увеличение печени по необъяснимой причине;
• гистологические признаки ПБЦП;
• наличие сопутствующих системных заболеваний;
• наличие аутоиммунных заболеваний у ближайших родственников, в особенности по материнской линии, поскольку установлено, что ПБЦП преимущественно передается от матери к дочке;
• иммунологическое обнаружение антител АМА.

Таким образом, диагностика билиарного цирроза печени подразумевает проведение комплексного обследования в нескольких направлениях.

Лабораторная диагностика:

Инструментальная диагностика:

Выделяют также морфологическую диагностику билиарного цирроза печени, однако ее проведение нерационально и затруднительно. Во-первых, ввиду выборочного поражения участков печени при ПБЦП необходимо исследовать минимум 5 образцов биоптата для получения достоверного результата. Во-вторых, выявляемые гистологические изменения типичны для дегенеративных процессов разной природы. Поэтому все, что можно установить из такого исследования, — это стадию заболевания и степень деструктивных и фиброзных изменений печеночной ткани.

Даже при современном уровне оборудования точность большинства диагностических методов не превышает 95%, поэтому всегда есть риск ложных результатов. Отличительной чертой положительного ПБЦП является наличие в крови специфичных антител АМА-М₂, которые почти никогда не обнаруживаются при других аутоиммунных заболеваниях. И даже если они выявляются, то в очень малой концентрации, не связанной с патогенезом протекающего заболевания.

При ПБЦП уровень АМА-М₂ очень высокий, поэтому в сочетании со значительным повышением печеночных аминотрансфераз и холестатических ферментов можно с максимальной достоверностью ставить диагноз. Некоторые медики уверены, что такого иммунологического исследования достаточно, и в дополнительной инвазивной диагностике пациент не нуждается.

Когда уровень билирубина превышает норму в 3–4 раза, нужно отличить первичный билиарный цирроз от вторичного. Для этого проводится инфузионная холангиография.

Патогенетическая терапия

При обнаружении вторичного билиарного цирроза печени лечение сводится к нормализации оттока желчи. Если это связано с закупоркой протоков конкрементами, то проводится операция. Дополнительно назначаются противовоспалительные препараты, антибиотики для предупреждения присоединения инфекции и холестатики для улучшения оттока желчи.

Эффективного лечения аутоиммунных заболеваний и ПБЦП в частности сейчас не существует, поскольку можно подавлять агрессивное действие иммунитета, но нельзя полностью угнетать его деятельность. Поэтому пациенты в ПБЦП проходят лечение в течение всей жизни. Комплексная терапия предусматривает применение таких лекарств:

1. урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — это единственный препарат, одобренный всеми медиками для лечения ПБЦП, причем даже пациентам с бессимптомным течением. Несмотря на проведение многочисленных исследований по влиянию УДХК на патогенез болезни, точный механизм ее действия не установлен, а результаты исследований противоречивы. В последние годы было показано, что не все пациенты отвечают на терапию УДХК. Однако среди «ответчиков» прием УДХК в течение года повышает десятилетнюю выживаемость на 90%, а необходимость трансплантации уменьшает в несколько раз. Поэтому применение такой терапии оправдано и эффективно;
2. глюкокортикостероиды (ГКС) — исследования показали, что применение этих препаратов улучшает биохимические показатели и качество жизни пациента, но на смертность никакого влияния не оказывает. К тому же, такая терапия запрещена людям, склонным к остеопорозу, так как ГКС очень сильно вымывают кальций. Тем не менее, эти препараты назначаются пациентам, которые не отвечают на терапию УДХК;
3. агонисты ядерных рецепторов — ожидается, что эти препараты станут отличной альтернативой ГКС для пациентов–«неответчиков» на УДХК. Проведенные в 2011 году исследования показали, что синтезированная обетихолевая кислота значительно улучшает биохимические показатели и гистологию печени при трехмесячной монотерапии. Еще одним альтернативным препаратом нового поколения являются моноклональные антитела, однако их безопасность и применимость в лечении ПБЦП пока изучается.

Ученые установили, что самая эффективная суточная доза УДХК для лечения ПБЦП составляет 13–15 мг/кг — не выше и не ниже. Также отмечается усиление желтушности кожных покровов при лечении УДХК на поздних стадиях цирроза.

Для аутоиммунных заболеваний типичным является прием иммуносупрессоров, однако исследования показали, что в случае ПБЦП их применение неэффективно и потенциально опасно. Лишь у 4% испытуемых, принимавших Метотрексат или Циклоспорин, уменьшился зуд и немного снизились уровни печеночных трансаминаз, но при этом развились серьезные побочные эффекты. Сейчас изучается влияние одновременного приема УДХК и иммуносупрессоров, но пока такая терапия относится к категории экспериментальной.

Ввиду высокой вероятности развития осложнения и прогрессирования сопутствующих заболеваний пациентам с билиарным циррозом печени необходимо проходить комплексное обследование каждый год.

Трансплантация

Медики пытаются всеми силами оттянуть момент, когда пациенту понадобится пересадка печени, ведь для многих он означает смерть. Длительный поиск донора и высокая стоимость хирургического лечения первичного билиарного цирроза печени делают его доступным не многим. К тому же, у людей с аутоиммунными синдромами риск отторжения донорского органа гораздо выше.

Основными показаниями для проведения трансплантации являются:

• отсутствие эффекта консервативной терапии и быстрое прогрессирование болезни;
• интенсивный рост концентрации билирубина и превышение критического показателя 150 мкмоль/л;
• развитие печеночной энцефалопатии;
• асцит, не поддающийся лечению;
• уменьшение объема печени (меньше 800 см³ по данным УЗИ);
• протромбиновый индекс меньше 30%;
• резкое снижение качества жизни;
• тяжелый остеопороз, ассоциированный с ПБЦП.

Несмотря на многочисленные трудности хирургической терапии, пятилетняя выживаемость пациентов после операции составляет 85%. Среди них 80% полностью восстанавливают свою работоспособность. В дальнейшем лишь 10% пациентов нуждаются в повторной трансплантации.

Продолжительность жизни

Сейчас существует несколько прогностических моделей, позволяющих проанализировать различные факторы анамнеза и истории болезни пациента и оценить продолжительность его жизни. Самая известная — это модель Мауо. Считается, что средняя продолжительность жизни после первой госпитализации составляет 12 лет. Билиарный цирроз прогрессирует медленно — от момента первых симптомов до запущенной стадии обычно проходит 15–20 лет.

Последняя стадия ПБЦП длится около года, в течение которого происходит быстрая дегенерация печени с развитием асцита и внутренних кровотечений. Применение УДХК-терапии позволяет увеличить продолжительность жизни на 30–70%.